Come ti evolvo un veleno

ResearchBlogging.orgTutte le volte che provavo a scrivere un articolo sull’argomento veleni veniva pubblicato un nuovo lavoro che, secondo me, meritava di essere aggiunto. Facendomi della violenza mentale con metodi vietati dalla Convenzione di Ginevra (autominacciandomi di rivedere tutta la prima serie di Agents of S.H.I.E.L.D.) sono finalmente riuscito a pormi un limite e il risultato è quello che vi accingete a leggere.

I contenitori di veleno non hanno più solo un grosso simbolo del teschio con le due tibie incrociate. La cosa non solo è deludente ma continua a ricordarmi che non sarò mai un vero pirata. Mai.

I contenitori di veleno non hanno più solo un grosso simbolo del teschio con le due tibie incrociate. La cosa non solo è deludente, ma continua a ricordarmi che non sarò mai un vero pirata. Mai. Immagine Rockgem

Di tutti i veleni, l’anima è il più forte. ( Novalis)

La citazione da cioccolatino qui sopra è attribuita a uno dei più insigni rappresentanti del romanticismo tedesco. Potete usarla per creare una struggente immagine di Facebook con cui dare battaglia ai neo-fan di Bukowski, oppure potete fare come me e deridere spietatamente l’autore.

HA, l’anima!

Di tutti i veleni, IL VELENO è il più forte.

Nel remoto caso in cui veniate morsi da un mamba nero (Dendroaspis polylepis) non userete i vostri ultimi attimi di lucidità per pensare “Caspita! quel tedesco lì sì che la sapeva lunga”. No. Sbavanti e privi di forze, avrete soltanto pochi minuti per farfugliare qualcosa di incomprensibile a chi vi sta intorno, realizzando troppo tardi di essere l’ennesima vittima di una delle più interessanti innovazioni evolutive mai selezionate.

Quindi permettetemi di incominciare di nuovo.

We are Venom. (Eddie Brock)

I veleni sono con noi da sempre. I nostri antenati dovevano farci i conti quotidianamente e, col tempo, la letteratura ha deciso di adottarli come metodo preferito per far fuori giovani amanti con grossi problemi di comunicazione e regine egiziane. Nonostante questa ampia familiarità con l’argomento, preparando questo articolo ho scoperto una cosa:

Non esiste una singola definizione di veleno.

La migliore in cui mi sono imbattuto recita più o meno così: Un veleno è una secrezione prodotta da un animale in ghiandole specializzate e trasferita ad un altro animale attraverso una ferita. La secrezione deve contenere molecole che interrompono i normali processi fisiologici della vittima in modo da facilitare la predazione o la difesa dell’animale che l’ha prodotta. Il corsivo è il mio. Tutto appare più ufficiale se scritto in corsivo.

Ora, sapendo che siete lettori affezionati del blog, ricorderete che ho parlato di veleni riferendomi anche a quelli che si trovano nella pelle di alcune rane. In inglese esistono due parole distinte per evitare di confondersi: venom, riferito ai veleni che devono essere iniettati e poison, per quelle sostanze tossiche che devono essere assorbite o ingerite. In italiano ci teniamo veleno per tutti e due ma, per evitare fraintendimenti, in questo articolo parlerò dei venoms.

Sicuramente leggendo il titolo di questo articolo avrete pensato ai classici animali velenosi a cui siamo abituati, come i serpenti, i ragni e gli scorpioni. Tuttavia questa caratteristica è molto più comune di quanto crediate in natura ed è stata ritrovata anche in parecchi molluschi, insetti più o meno famosi, centopiedi cacciati da hobbit, pesci, lucertole e addirittura qualche mammifero.

NON USCITE PIÙ DI CASA CHE LA NATURA VI ODIA.

Avete chiuso la porta? Vi siete barricati senza possibilità di uscire nella stanza più buia e fredda che avete?

Forse è troppo tardi. Forse quei due forellini che avete sulla caviglia non sono solo un graffio.

Ma cosa contengono quelle poche gocce che, ormai, abbiamo appurato circolare dentro di voi? I veleni sono costituiti da una combinazione di proteine, sali e altre molecole organiche che, agendo insieme, possono avere azioni emotossiche (agendo sul vostro sistema circolatorio) neurotossiche (dite addio al vostro sistema nervoso e ciao alla parlantina da Sloth dei Goonies) e citotossiche (azione localizzata a livello di alcune cellule). I veleni che vi ho appena elencato possono poi estendere la loro azione al sistema muscolare, respiratorio, gastrointestinale…

Sebbene la diversità all’interno dei veleni e dei loro effetti sia notevole non possiamo dire lo stesso dei loro componenti. Molte proteine, ad esempio, sono ritrovabili nei veleni di animali anche parecchio diversi tra loro; questa convergenza evolutiva accade perché probabilmente ci sono solo un numero finito di modi in cui una proteina può divenire tossica e entrare a far parte di un veleno.

Questo albero vi mostra la presenza della stessa famiglia di proteine nel veleno di animali molto diversi tra loro come serpenti, molluschi e scorpioni. Belle le strutture 3D delle proteine eh? Le trovate solo nella letteratura specializzata e nei film, mentre ruotano senza un motivo particolare negli schermi di un qualsiasi laboratorio pieno di scienziati-stereotipo. Ahhhh, Hollywood.

Questo albero vi mostra la presenza della stessa famiglia di proteine nel veleno di animali molto diversi tra loro come serpenti, molluschi e scorpioni. Belle le strutture 3D delle proteine eh? Le trovate solo nella letteratura specializzata e nei film, mentre ruotano senza un motivo particolare negli schermi di un qualsiasi laboratorio pieno di scienziati-stereotipo. Ahhhh, Hollywood. Immagine modificata da Fry et al. 2009

Occchei, adesso sapete cosa è un veleno, cosa c’è dentro e cosa può farvi. Ho lasciato volutamente fuori la parte più interessante. Come fabbricarne uno.

Come sapete le proteine, anche quelle che diverranno parte di un veleno, non nascono dal niente. Tutto inizia con la solita sequenza di DNA che viene trascritta in RNA messaggero (mRNA) e poi, finalmente, tradotta in aminoacidi (i componenti delle proteine). Il processo estremamente semplificato che vi ho appena descritto ci porta ad una conclusione: un gene (un pezzetto di DNA) è intrinsecamente collegato alla proteina che verrà prodotta. Ogni tanto può succedere che un gene venga duplicato; questo fatto è spesso il risultato di errori nella replicazione del DNA o da un errato appaiamento dei cromosomi durante il crossing-over.

No, non conosco una imbarazzante analogia con le api e i fiori per questo processo.

Normalmente, quando un gene svolge una funzione importante, la selezione naturale cerca di preservarlo così com’è impedendo alle eventuali mutazioni di diventare comuni. La copia di un gene non ha questa responsabilità, visto che l’originale continua a svolgere perfettamente il suo lavoro, ed è quindi libera di accumulare mutazioni. Questo processo porta molto spesso ad una nonfunzionalizzazione del gene, ovvero ad una sua perdita di funzione; questi pseudogeni, non più tradotti in proteine, andranno a far parte di quel grande insieme che è il DNA non codificante.

Confusi? No dai, non è ostico. Un gene viene duplicato, una delle due copie continua a fare quello che faceva prima e l’altra accumula mutazioni fino a diventare uno pseudogene.

Però … non è tutto

Può succedere che, grazie alle mutazioni, la copia acquisti una nuova funzione; il nuovo gene potrà a questo punto codificare per una proteina diversa rispetto a quella precedente. Questo processo, detto neofunzionalizzazione, non è affatto comune come la nonfunzionalizzazione ma esiste. Ed è la base del successo dei veleni.

Se a questo punto siete stanchi e volete qualche minuto per riprendervi potete guardare il trailer di 300- l’alba di un impero. Spegnete il cervello (che è poi quello che hanno fatto gli sceneggiatori) aprite il link e, dopo che avrete finito di vomitare, ci rivediamo qui.

Teorizzare l’origine dei veleni è una cosa, provarla è diverso.

Sarà che spero ancora di venire morso da un ragno radioattivo per smettere di fare a botte per un posto a sedere sul treno, oppure perché il ragno pavone è la prova che non c’è bisogno di avere uno scheletro per essere il più cool, ma gli aracnidi hanno sempre avuto un posto speciale nel mio cuore. Alcuni membri di questa classe sono particolarmente famosi per il loro veleno e per essere tenuti come animali da compagnia da personaggi inquietanti: gli scorpioni.

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Leiurus quinquestriatus è uno scorpione che in inglese ha il rassicurante nome di DEATHSTALKER. Dopo di voi, prego. Immagine Wikimedia Commons

È necessario fare una precisazione: la reputazione di questi animali è largamente immeritata visto che, nonostante tutti possiedano del veleno per cacciare, solo poche specie possono risultare pericolose per l’uomo. Come se questo non bastasse, quelle che lo sono vivono in posti dimenticati da Dio e se ve le andate a cercare è anche un po’ colpa vostra (e non tiratemi fuori la storia che c’è gente che ci vive nei posti dimenticati da Dio). Leiurus quinquestriatus, ad esempio, è uno scorpione del deserto che possiede un veleno neurotossico capace di causare la morte in individui particolarmente deboli, come bambini e anziani. A parte evitare di mettere vostro nonno o vostro figlio vicino a uno di questi artropodi, cosa possiamo imparare da loro riguardo all’evoluzione dei veleni?

Alcune proteine presenti nel pungiglione degli scorpioni (le α-KTxs) hanno una particolare funzione, quella di bloccare i canali che permettono il flusso di ioni potassio (K+) nelle cellule della vittima. Senza scendere troppo nel dettaglio, i canali del potassio sono praticamente ovunque nelle vostre cellule e sono direttamente coinvolti nella attività delle cellule nervose. Se non vi funzionano bene sono dolori. Queste tossine avevano attirato l’attenzione di alcuni ricercatori perché la loro struttura sembrava vagamente simile a quella di altre proteine che, però, hanno una funzione totalmente diversa: le defensine. Come suggerisce il nome (la fantasia negli ambienti scientifici non la fa sempre da padrona) le defensine sono componenti del sistema immunitario innato di insetti e, più in generale, degli artropodi. La loro funzione è quella di distruggere eventuali batteri estranei che entrano nel corpo prima che creino danni. Potrebbe essere che un gene codificante per queste proteine di difesa si sia duplicato ad un certo punto, originando una copia che ha prodotto poi le componenti del veleno degli scorpioni?

Per scoprirlo Shunyi Zhu e colleghi hanno cercato degli insetti che possedessero delle defensine particolarmente simili alle tossine degli scorpioni. Bingo. Alcuni tipi di vespe parassite, come Nasonia vitripennis le hanno. Una volta isolate, queste defensine sono state poi rimaneggiate per vedere se, con alcune modifiche, sarebbero potute diventare delle tossine a loro volta e bloccare i canali K+. Bingo 2. Lo fanno. Tramite dei piccoli rimaneggiamenti della struttura di una proteina con il ruolo di difesa, Zhu e colleghi sono riusciti ad ottenere un componente di attacco.

Nonostante il loro veleno gli scorpioni sono predati da altri animali come questo tenerissima macchina di morte, il topo canguro

Nonostante il loro veleno gli scorpioni sono predati da altri animali come questo tenerissima macchina di morte, il topo cavalletta. Immagine Matthew and Ashlee Rowe

L’analisi sembra assegnare un punto alla teoria della neofunzionalizzazione (è la parola del giorno e la devo usare almeno 4 volte prima della fine dell’articolo) ma forse è ancora presto per dirlo, dopotutto abbiamo considerato solo la mutazione di un tipo di proteine (le defensine) in tossine.

Per andare più a fondo nella storia dei veleni bisognerebbe poter disporre dell’intera sequenza del DNA di un animale. La cosa non è semplice visto che, anche se il costo per sequenziale un intero genoma sta diminuendo, rimane una operazione non alla portata di tutti.

Ma qualcuno lo ha fatto. Un paio di mesi fa è stato reso pubblico il genoma di un animale che, probabilmente, è stato scelto in questa maniera:

-Ok giovani, quale animale velenoso sequenziamo?-

-Uno grosso!-

-Uno velenoserrimo!-

-Uno che terrorizzerà i tesisti che dovranno lavorarci!-

Così il cobra reale ha avuto il suo genoma sequenziato.

Ophiophagus hannah, pur non essendo un “vero” cobra (quelli appartengono al genere Naja) è il serpente velenoso più lungo del pianeta e si è guadagnato il suo nome grazie ai particolari gusti in fatto di cibo. Elegante come il peccato, questo asiatico incubo di Indiana Jones ha la simpatica abitudine di mangiare altri serpenti che cattura grazie al suo veleno neurotossico. Se ve lo state chiedendo sì, a volte è anche cannibale e non disdegna esemplari più piccoli appartenenti alla sua stessa specie. Un re non fa distinzioni. Normalmente questo serpente non cerca rogne ed è più che contento di defilarsi da un potenziale incontro con l’uomo ma, se provocato, un suo morso può tranquillamente iniettare veleno sufficiente ad uccidere una persona adulta. Come per altri serpenti velenosi, questo processo avviene grazie a due denti cavi collegati ad una ghiandola che produce il veleno e ad un’altra, più piccola, che non si sa bene cosa ci stia a fare (non scherzo).

Il cobra reale, prima di attaccare, cerca di scoraggiare l'avversario mostrandosi in tutta la sua grandezza. A fianco, uno schema dell'apparato velenifero.

Il cobra reale, prima di attaccare, cerca di scoraggiare l’avversario mostrandosi in tutta la sua grandezza. A fianco, uno schema dell’apparato velenifero. Immagini Wikimedia Commons e Vonk et al. 2013

Analizzando il veleno di questo animale, congiuntamente con il suo DNA, Freek Vonk e collaboratori (sono una marea guardate le fonti) sono riusciti a dare uno sguardo più approfondito sull’evoluzione di queste sostanze. I risultati gli sono valsi un articolo su PNAS e una sincera pacca sulle spalle mentale da parte mia (a voi giudicare la relativa importanza delle due cose). Apparentemente il genoma del cobra reale è PIENO di eventi di duplicazione genica. Concentrando la loro attenzione su nove famiglie diverse di tossine presenti nel veleno del cobra ed i geni che le fabbricano, gli autori hanno scoperto che quelle più letali (come le tossine tre-dita, chiamate così in un altro guizzo di creatività) derivano tutte da geni che, duplicandosi svariate volte, hanno fornito parecchio materiale grezzo sul quale la selezione naturale ha poi agito. Ma, anche se fa sempre piacere vedere confermata una ipotesi, tutta questa abbondanza ha posto un nuovo problema: come mai così tante duplicazioni in questo caso?

Una delle possibili risposte parrebbe l’eterna corsa agli armamenti tra preda e predatore.

Tra le vittime di un animale velenoso ci saranno sempre quelle che  resistono meglio al suo veleno, magari proprio a causa di alcune mutazioni. Non venendo mangiati così di frequente, gli individui con questa caratteristica diverranno sempre più comuni in un a popolazione(duh) fino a quando non verrà sviluppata dal predatore un veleno leggermente diverso, magari anche solo con una tossina in più. Gli animali con questa nuova variante hanno più successo nella caccia e, lasciando più discendenti degli altri, diverranno più comuni (duh 2) almeno finché le prede non evolveranno delle contromisure ricominciando il ciclo

Avere continuamente nuove tossine, o diversificare la produzione di alcune di quelle esistenti, è una necessità per il cobra reale e, più in generale, per i serpenti.

Sono shockato e sbalordito... immagine Wikimedia Commons

Sono shockato e sbalordito… immagine Wikimedia Commons

Ora abbiamo le prove che ci servivano. I veleni sono un trionfo della selezione naturale, che crea nuove tossine dai geni più disparati neofunzionalizzandoli e, quando le ottiene, preme perché siano continuamente all’avanguardia. O no?

In realtà il cobra reale non è stato il primo vertebrato velenoso ad avere il proprio genoma sequenziato. Il primato spetta ad un animale talmente assurdo da vivere in un posto dove solo le cose assurde vivono: l’Australia. La terra dei canguri e degli stereotipi migliori che ci siano (io ho ancora il santino di Paul Hogan) non teme rivali quando si parla di creature capaci di uccidere con un morso o con un tocco. I serpenti più velenosi del mondo hanno casa qui, come anche diverse specie di meduse, molluschi e artropodi; tuttavia nessuno di questi animali è quello che cerchiamo.

Se state pescando nei fiumi dell’entroterra australiano può ancora capitare che nella vostra rete finisca, per sbaglio, un ornitorinco (Ornithorhynchus anatinus). Siccome la bestia in questione ha la faccia simpatica e avete visto parecchi video tenerissimi su Youtube  allungate le braccia e afferrate l’agitato monotremo per liberarlo.

Improvvisamente il vostro braccio destro è in fiamme.

Il dolore è insopportabile e, mentre recitate il vostro personalissimo rosario tentando di lasciare andare l’animale, vi accorgete che questo non si stacca dal vostro braccio. Il motivo è semplice. Le zampe posteriori di un ornitorinco nascondono uno sperone di cheratina (la roba con cui sono fatte le unghie) che, a sua volta, è collegato ad una ghiandola del veleno. L’intera struttura prende il nome di processo crurale e, nonostante sia presente in entrambi i sessi al momento della nascita, da adulti è sfoggiato solo dai maschi. Quando un ornitorinco vuole usarlo chiude velocemente le zampe posteriori conficcando lo sperone nella carne della vittima. Il veleno non è mortale ma la zona colpita vi farà un male boia e si gonfierà per un periodo che va dalla due settimane a qualche mese. La chicca? La morfina è totalmente inefficace per alleviare i sintomi, come pure buona parte dei normali antidolorifici. Un veleno di tutto rispetto.

Un tenerissimo ornitorinco e unAAAAAAHH CHEDDIAVOLO?? UNO SPERONE DI CHERATINA. Immagini Wikimedia Commons

Un tenerissimo ornitorinco e unAAAAAAHH CHEDDIAVOLO?? UNO SPERONE DI CHERATINA DEMONIACO. Immagini Wikimedia Commons Ligabue-Braun et al.2012

Già, ma cosa caspita se ne fa l’ornitorinco?

L’utilizzo come aiuto nella caccia, come per i serpenti o gli scorpioni, non avrebbe molto senso visto il luogo dove si trova lo sperone. Nel 2011, per provare a capirci qualcosa, Emily Wong e colleghi hanno sequenziato il genoma dell’ornitorinco, confermando qualche teoria e buttandone nel cestino altre. Anzitutto i geni codificanti per le tossine nell’ornitorinco erano molto simili a quelli che si potevano trovare in altri animali, come i serpenti, evidenziando ancora una volta che se uno vuole un veleno lo può ottenere solo in un numero finito di modi. La seconda scoperta fu però una sorta di doccia fredda: il numero di geni duplicati era bassissimo. Evidentemente il veleno dell’ornitorinco, a differenza di quello del cobra reale, non è sottoposto ad una continua pressione per cambiare ed innovarsi.

Reprimendo l’urgenza di suicidarsi facendosi ripetutamente trafiggere dai loro monotremi preferiti, gli autori hanno cercato di mettere insieme quel poco che si sapeva sul veleno dell’ornitorinco. Solo i maschi lo possiedono insieme alla struttura per utilizzarlo, la ghiandola che produce le tossine è maggiormente attiva durante la stagione degli accoppiamenti

Fu allora che qualcuno mise insieme i tasselli. Cercando nella letteratura scientifica trovarono  citata la tendenza dei maschi ad evitarsi in alcuni periodi dell’anno e, addirittura, il ritrovamento di alcuni di questi con il corpo sforacchiato dallo sperone di un avversario. Selezione sessuale. La competizione tra maschi per ottenere una femmina assume un carattere tutto nuovo negli ornitorinchi. Nonostante sia coinvolto del veleno nelle dispute tra rivali l’intento non è quello di uccidere, ma solo di affermare la superiorità di un individuo su un altro. Possedere un veleno particolarmente letale o diversificato non è, quindi, tra le priorità di un ornitorinco e questo spiega il basso tasso di duplicazione genica ritrovato nel suo genoma.

La storia dei veleni è complessa e articolata. Piccoli, striscianti e con parecchie zampe, gli animali che li possiedono sono generalmente ritenuti simpatici più o meno come Miley Cyrus. A differenza della twerkatrice preferita del web, però, queste bestiole non hanno fatto granchè per meritare la loro fama e, sicuramente, preferirebbero rimanere nell’ombra. La vita per loro è già abbastanza complicata dovendo cacciare, competere con altri predatori e con quella automobile che si sta pericolosamente avvicinando non accennando a sterzare. Eppure questi animali possiedono sostanze incredibilmente complesse prodotte da un processo cieco che, con pochi cambiamenti alla McGuyver, ha preso dei geni destinati all’oblio e li ha trasformati in fabbriche di morte. Forti di un alone di paura e terrore che li circonda, ma minacciati dalla continua riduzione degli habitat, gli animali velenosi combattono ogni giorno la loro battaglia per la sopravvivenza.

Se fosse un musical avreste già comprato i biglietti.

FONTI

  • Wong, E. S. W., Papenfuss, A. T., Whittington, C. M., Warren, W. C., & Belov, K. (2012). A limited role for gene duplications in the evolution of platypus venom. Molecular Biology and Evolution, 29(1), 167–77.
  • Ligabue-Braun, R., Verli, H., & Carlini, C. R. (2012). Venomous mammals: a review. Toxicon : Official Journal of the International Society on Toxinology, 59(7-8), 680–95.
  • Vonk, F. J., Casewell, N. R., Henkel, C. V, Heimberg, A. M., Jansen, H. J., McCleary, R. J. R., … Richardson, M. K. (2013). The king cobra genome reveals dynamic gene evolution and adaptation in the snake venom system. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 110(51), 20651–6.
  • Fry, B. G., Roelants, K., Champagne, D. E., Scheib, H., Tyndall, J. D. a, King, G. F., … de la Vega, R. C. R. (2009). The toxicogenomic multiverse: convergent recruitment of proteins into animal venoms. Annual Review of Genomics and Human Genetics
  • Zhu, Shunyi, Peigneur, Steve, Gao, Bin, Umetsu, Yoshitaka, Ohki, Shinya, & Tytgat, Jan (2014). Experimental Conversion of a Defensin into a Neurotoxin: Implications for Origin of Toxic Function. Molecular biology and evolution DOI: 10.1093/molbev/msu038

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